高效過濾器（qì）DOP檢漏法在製藥企業中的應用

高效過（guò）濾器DOP檢漏法在製藥企業中的應用

高效（xiào）過濾器（HEPA）一（yī）般是指對粒徑大於等於0.3um粒子的（de）捕集（jí）效率在99.97％以上的過濾（lǜ）器，通常作為製藥企業潔（jié）淨車（chē）間（jiān）的末端（duān）過濾（lǜ）裝置，用以（yǐ）提供潔淨的空氣。潔淨室是否能達到和保持設計的（de）潔（jié）淨（jìng）級別在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝有關。因此對潔淨車間的（de）高效過（guò）濾器進行檢漏測試，確保（bǎo）其符合要求，是保證車間潔淨環境的重要（yào）手段之一。FDA在無菌藥品（pǐn）生（shēng）產指南中也（yě）指出在高效過濾器（qì）安裝後應進行檢漏（lòu）測試，以檢查過濾器密封墊、框架及（jí）過濾器濾材（cái）等（děng）處的密封性（xìng），對（duì）於無（wú）菌製劑生產車間應定期進行高（gāo）效過濾（lǜ）器的檢漏試驗（yàn）。

1 高效（xiào）過濾器檢（jiǎn）漏目的

高效（xiào）過濾器（qì）本身的過濾效率一（yī）般由生產廠家（jiā）檢測，出廠時附有濾器過濾效（xiào）率報告單（dān）和合格證明。對製藥企業來說，高（gāo）效過濾器檢漏（lòu）是指高效過濾器（qì）及其係統安裝後（hòu）的現場檢漏，主（zhǔ）要是檢查過濾器濾材中的小針孔和（hé）其他損壞，如（rú）框架密封、墊圈密封以及過濾器構架上的漏縫等（děng）。檢漏的目的是通過（guò）檢查高效過濾器及其與安裝框架連接部位等（děng）處的（de）密封性，及時發現（xiàn）高（gāo）效過濾器本身及安裝中存在的缺陷，采取相應的補救措施（shī），保（bǎo）證區域的潔淨（jìng）度。

2 DOP檢漏（lòu）法原理（lǐ）

高效過濾器的檢（jiǎn）漏通常采用PAO發生器在（zài）濾器上遊發塵，使用光度計（photometer）檢測濾器上下遊（yóu）氣溶（róng）膠濃度來判定濾器是否（fǒu）有泄漏。發塵的目的是因高效過濾器上（shàng）遊塵粒（lì）濃度較低（dī），僅用粒子計數器在不發塵的情況下檢測，較難發現有泄漏，需補充發（fā）塵才能明顯、容易地（dì）發現泄漏。

人工氣（qì）溶膠DOP已有（yǒu）近40 年曆史，一段（duàn）時（shí）間以來，因被懷疑對人有致癌（ái）作（zuò）用，現常以DOS（Dioctylsebaeate癸二酸（suān）二辛脂）亦稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烴）等代（dài）替，但實驗方（fāng）法仍稱“DOP法”。大氣塵由於其濃（nóng）度隨地（dì）點及時間等變化，有時較大，有時較低，一（yī）般不用（yòng）來作為（wéi）檢漏用（yòng）。FDA指出在進（jìn）行檢漏時，選用的氣溶膠應符合一定的理化要（yào）求，不應使用（yòng）會引起微生（shēng）物汙染、造成微（wēi）生物（wù）滋生的氣溶膠。

PAO發生器可分為熱發（fā）生和冷發生兩種，熱（rè）發生器是利用蒸（zhēng）發冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱（rè）器蒸（zhēng）發，並在特定條（tiáo）件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過（guò）小的液滴後留下0.3um左右的霧（wù）狀DOP進入風道，粒徑分布在0.1～0.3um。冷發生器是指（zhǐ）利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經laskin噴管飛濺產生物（wù）態的多分散相DOP氣溶膠，最大分布粒（lì）徑在0.65um左右。在對過濾（lǜ）器進行掃描檢漏時，經常使（shǐ）用冷DOP檢測儀器有兩種，一種是氣（qì）溶膠光（guāng）度計，另一種（zhǒng）是（shì）粒子計數器（qì），高效過濾器檢漏中常用的檢測儀器是氣溶膠光度計（以下簡稱光度計），是一種（zhǒng）前散射線性光度計，它由真空泵、光散射室、光電倍增管、信號處理轉換器和微處理（lǐ）器（qì）等組成。其工（gōng）作原理（lǐ）是：當氣流被真空泵抽至光散射室時（shí），其中的顆（kē）粒物質散射光線至光電倍增管。在光電倍增（zēng）管中，光被轉換成電信號，此（cǐ）信號經放大和數字化後（hòu）由微處理器分析，從而測（cè）定散射光的強度。通過與參比物質產生的信號的對比，可（kě）以直接測量氣體中顆（kē）粒物質的（de）質（zhì）量濃度，因此其用途十分廣泛。而粒子計數器，它的測試（shì）值反映的是氣流（liú）中粒子個數的濃度/粒"並規定粒徑範（fàn）圍（wéi），其靈敏度較高，對所有（yǒu）塵源（yuán）氣（qì）溶膠適用，選擇餘（yú）地較大（dà），但在高效過濾（lǜ）器檢漏中較少使（shǐ）用，兩種儀器測試（shì）結果難以定量對比。

3 檢測方法

確定高效過（guò）濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏（lòu），必須在現場對以（yǐ）下幾處（chù）進行測試：過濾器的（de）濾材；過濾（lǜ）器的濾材與其框架內（nèi）部的連接；過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架（jià）之間；支撐框（kuàng）架和牆壁（bì）或頂（dǐng）棚之間。

DOP檢（jiǎn）漏的材料、儀器有：塵源（PAO溶劑（jì））、氣溶膠發生器、氣溶膠光度（dù）計（jì）。

我公司使用的氣溶膠發生器為（wéi）ATITDA-6C.手持式Laskin噴嘴型（xíng）氣溶膠生器，它直接使用空氣而不需要壓（yā）縮氣體作為動力。在20Pa工作（zuò）壓力下，氣流速度為50-2025f3/min時（shí），可產生10-100ug/mL 濃度的多（duō）分散性亞微米級油塵氣溶膠（jiāo）。使用的氣溶膠光度（dù）計為ATI2H型（xíng）光度計，動態（tài）測量範（fàn）圍為0.00005~120ug/L，采樣流（liú）量為1F3/min(28.3L/min)。

3.1 在待測HEPA上遊一側引入PAO氣溶膠

對於HVAC係統（tǒng）中的HEPA, 為使氣溶膠到達HEPA時時（shí）的濃度（dù）均勻，可將氣溶膠直接從係統風機的負壓一側引入，如要從風管中引入，則應在距HEPA至少10倍（bèi）風管（guǎn）直徑（jìng）處引入，並盡量減少拐彎（美國環境科學和技術學會）。一（yī）般情況下，保持上遊氣溶膠達到要求濃度，且濃度波動（dòng）在（zài）一定範圍即可。對於層流罩、超淨（jìng）台上的HEPA，氣溶膠直接從係統風機的負壓一側引入。

3.2 氣溶（róng）膠光度計初始（shǐ）化、設定100%、0％參比標準值

按照氣溶膠光度計操作要求進行初始化、設定報警值。將UPSTREAM采樣管與上遊采樣口相連，測量上遊氣溶膠的濃度（dù）。按（àn）照氣溶膠發生器操作要（yào）求調節發（fā）生的氣溶膠濃度（dù），使（shǐ）上遊（yóu）氣溶膠濃度達到10-100ug/mL。(ISO14644-3)

3.3 掃描檢（jiǎn）漏

卸（xiè）下HEPA的散流板，對整個（gè）濾器麵、濾器與邊框之（zhī）間（jiān）、邊框與邊框之間以及邊框與靜壓箱之間（jiān）的（de）密封（fēng）進行（háng）掃描。掃（sǎo）描時采樣頭距濾器麵約1英寸（約63.5px），掃描（miáo）速度不超過125px/s。掃描按直線（xiàn）來回（huí）往複地（dì）進行，線條間應重（chóng）疊。檢測過程中，若有報警聲（即%LEAKAGE（泄漏率）超過0.01%），表明有泄漏。泄漏處經用矽膠堵（dǔ）漏或緊固以後再進行掃描巡檢。檢查（chá）一個過濾器約為5min 左右（yòu），在測試的（de）過程中，應經常確認上遊氣溶膠的濃度，注意在檢測過程中應帶防護麵（miàn）罩和防護眼罩。

4 結果判定及處理

高效過濾器泄漏率應小於等於0.01%。若HEPA在檢測過程中，所有點的（de）%LEAKAGE（泄漏（lòu）率%）都不超（chāo）過0.01%，則判（pàn）該HEPA合（hé）格，若有一處%超過0.01%，則判為不合格，並將（jiāng）該點標記出來，需修補或更換。高效過濾器濾料泄漏處允許用專用（yòng）膠水修補，但是單個泄漏（lòu）處的麵積不能大於（yú）總麵積的1%，全部泄漏處的麵積不能大於總麵積的5%，否則必須更換（huàn）。

5 高效過濾器檢漏周期

FDA在無菌藥品生產指南（nán）中建議對於無菌製劑生產車間每半年進行一次檢漏，我國在GMP檢查指南中建（jiàn）議通常一年一次。ISO14644對已安裝HEPA的泄漏檢測，建議的最長時間間隔為24個月。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換後都應進行。當環境監測顯示空氣質量（liàng）惡化、或當產品無菌試驗不合格、培養基模擬灌裝試驗失敗（bài）時，都可作為偏差調查的一部分進行（háng）檢漏。需進行檢漏試驗的（de）濾器（qì）還包（bāo）括烘幹隧道和幹烤箱所（suǒ）使用的（de）HEPA。

6 問題討論

6.1 高（gāo）效過濾器效率與檢漏

高效過濾器過濾效率是指的濾器本身的（de）效率，隨（suí）執行的標準及測（cè）試方法（fǎ）不同而異（yì）。當前對高效過濾器效率的測試方法有：DOP法，以（yǐ）光度計檢測，不如粒子計數法靈敏，有關標準可見美國（guó）IEST-RP-CC001；粒子計數法，以粒子計數（shù）器作為檢測儀器，使用單分散或多分散氣溶膠，靈敏度高，多用於超高效過（guò）濾器，相關標準可見IEST-RP-CC007;最易穿透粒（lì）徑法（MPPS），采用粒子計數器作為檢測儀器，使（shǐ）用（yòng）的氣溶膠同前，此法是歐盟EN1822 標準所規定，與粒子計數法的區別是，以過濾器最易穿透的粒徑作為測試用粒徑；鈉焰法，此法采用火（huǒ）焰光度計，對NaCL燃燒的火焰（yàn）色度作（zuò）響應，相關標準見我國“高效空氣過濾器GB13554-92”，靈（líng）敏（mǐn）度低，且NaCl對微電子產品質量有害，國外已不用。

對製藥企業來（lái）講，高效過濾器檢漏主要是現場檢漏，通過DOP法發現濾器（qì）本身及運（yùn）輸、安裝過（guò）程中可（kě）能存在的問題。常使用氣溶膠光度（dù）計及多發（fā）散氣溶膠（jiāo），因其比單分散氣（qì）溶膠來得經濟方便並能（néng）滿足要求。

6.2 氣溶膠光度（dù）計與粒子計數器

檢測儀器可使用氣溶膠光度計或粒（lì）子計數器。粒子計數器（qì）檢測的是粒子的數量分布（bù），常以“粒/ L”單位表示，而光度計檢測的是粒（lì）子的質量濃度，以“mg/L”表示。最多數量分布的粒子與最大濃度分布的粒子（zǐ）並不處於同（tóng）一粒徑，因為粒徑與重量成三次方的（de）關係，大粒（lì）徑的粒子在濃度分布中占有較大的比重。因此在檢測濾器效率時（shí），使用粒子計數器和光度計得到的結果（guǒ）會有差別（bié）。與粒子計數器相比，光度計靈敏度及精度稍差，因此不用來檢測H13級以上（shàng）的高效過濾器及超高效（xiào）過濾器（qì）。對於製藥企業高效過濾器的現場（chǎng）檢漏而言，因光度計使用方便、檢測結果易於判（pàn）斷、對泄漏檢測比較敏感而得到廣泛應用。

6.3 檢漏標準

在檢漏結果的判（pàn）定（dìng）上，不同的標準（zhǔn）也（yě）有所差（chà）異。美國IEST-RP-CC034規定C、. D級高效過濾器現場檢漏（lòu）透過率0.3um，光度計掃描（miáo）檢漏（lòu）法）為0.01。歐盟EN1822規定檢漏（lòu）測（cè）試隻（zhī）要被測過濾器的局部透過率不超過規定的局部值便為合格，H13 級（jí）高（gāo）效（xiào）過濾器對應的局部透過率為（wéi）0.25%，但要注意（yì）這裏的透過率是以0.3um 單分散（sàn）相DOP測試（shì）得出的。我國在“潔淨廠房設計規範GB50073-2001及高效空氣過濾器GB13554-92”中關於已安裝過濾器的泄（xiè）漏測試，規定使用大氣塵或其它（tā）氣溶膠，采用粒子計數器測得泄（xiè）漏濃度，對於高效過濾器，穿透率不應大於過（guò）濾器出廠（chǎng）合格穿透率的（de）2 倍。對於製藥（yào）企業HEPA 的檢漏（lòu）測試，在實（shí）際測試中，若有泄（xiè）漏，光度計數值會（huì）明顯升高，易於判斷，高效過濾器泄漏（lòu）率標準定為小於等於0.01%並不影響（xiǎng）實際泄漏的檢（jiǎn）測（cè）。